Сюжет разворачивается между играми Resident Evil 4 и Resident Evil 5.
Главные герои — агенты по борьбе с терроризмом Джилл Валентайн и Крис Редфилд.
Они пытаются раскрыть правду о биотеррористической организации, планирующей заразить океаны Земли вирусом.